SEKOLAH INI MULA DITUBUHKAN PADA TAHUN 1964 DENGAN NAMA SEKOLAH MENENGAH SIMPANG EMPAT. JUMLAH PELAJAR PADA KETIKA ITU ADALAH 183 ORANG, DAN TERPAKSA MENUMPANG BELAJAR DI SEKOLAH RENDAH KEBANGSAAN SIMPANG EMPAT. PENGETUA PERTAMA DAN JUGA PENGASAS SEKOLAH INI IALAH ENCIK HASSAN BIN SULAIMAN.BELIAU DIBANTU OLEH 10 ORANG GURU.PELAJAR-PELAJAR MULA MENGGUNAKAN BANGUNAN SENDIRI DI TAPAK SEKARANG MULAI TAHUN 1966.
KEMUDIAN NAMANYA DITUKAR KEPADA SMK SYED SAFFI PADA 1967 BERSEMPENA NAMA RAJA PERLIS YANG KETIGA IAITU DYMM ALMARHUM TUANKU SYED SAFFI IBNI ALMARHUM TUANKU SYED ALWI.
PERASMIAN NAMA BARU SEKOLAH INI BERLANGSUNG PADA 10 SEPTEMBER 1967 DAN DIRASMIKAN OLEH DYMM ALMARHUM TUANKU SYED ISMAIL NASIRUDDIN SHAH IBNI ALMARHUM SULTAN ZAINAL ABIDIN, YANG DIPERTUAN AGONG MALAYSIA KE-4.
SEJAK PENUBUHANNYA HINGGA KINI, SEKOLAH INI TELAH DITERAJUI OLEH 11 ORANG PENGETUA.MASING-MASING TELAH MENCURAH BAKTI DEMI MENDIDIK ANAK BANGSA. PELBAGAI PERUBAHAN DAN KEMAJUAN TELAH DICAPAI BAIK DARI SEGI FIZIKAL MAHUPUN DALAM BIDANG SEKTOR KURIKULUM DAN KO-KURIKULUM. RAMAI ANAK DIDIK LEPASAN SEKOLAH INI YANG SEDANG BERKHIDMAT DALAM SEKTOR AWAM DAN SWATA NEGARA.
SEMOGA SEKOLAH MENENGAH KEBANGSAAN SYED SAFFI TERUS CEMERLANG, GEMILANG DAN TERBILANG.